Après avoir réussi une évasion de la pire prison Panaméenne appelée Sona, Michael Scofield et son frère Lincoln Burrows sont déterminés à dénoncer en justice la Compagnie, cette organisation dans l'ombre responsable d'avoir détruit leurs vies et d'avoir tuer la femme que Michael aime, le Docteur Sara Tancredi.

Pendant cette quête de vengeance, le monde autour de Michael devient sans dessus-dessous quant il apprend que Sara est toujours bien vivante. Et, réalisant qu'ils sont libres dans la nature, Michael et Lincoln vont faire en sorte de trouver Sara et mettre à terre la Compagnie. C'est avec l'aide d'un homme de main du gouvernement qu'ils vont s'allier ainsi que d'autres personnes plus familières telles que Mahone, Sucre et Bellick qui, pourtant, sont en position de ne pas pouvoir le faire facilement voir ne pas pouvoir le faire du tout.

Malheureusement pour les deux frères, ils vont devoir ajouter à la liste T-Bag qui, à leur insu, possède un indice essentiel afin de les aider à réussir ce défi plus difficile que jamais. Ils découvriront bientôt qu'il est moins difficile de s'évader que de "s'infiltrer".